Criada na selva africana por seus pais zoólogos, Cady acha que sabe tudo sobre "sobrevivência dos mais bem dotados". Mas a lei da selva toma um significado totalmente novo, quando a garota de 15 anos, educada em casa, entra na escola pública pela primeira vez. Tentando encontrar seu lugar entre esportistas, cerebrais e outras subculturas, Cady cruza o caminho com a espécie mais perigosa: a Abelha Rainha, mais conhecida como a descolada e calculista Regina, líder da turma mais transada, As Poderosas. Mas quando Cady se apaixona pelo ex-namorado de Regina, a Abelha Rainha recebe a ferroada e trama para arruinar a vida social de Cady. As garras de Cady logo aparecem, quando ela pula de cabeça em uma hilariante "guerra de garotas", que vai fazer o colégio todo procurar abrigo.