Quatro anos se passaram desde os eventos de Sem Volta Para Casa, e Peter agora é um adulto vivendo completamente sozinho, tendo se apagado voluntariamente da vida e das memórias de quem ama. Combatendo o crime em uma Nova York que já não sabe mais o seu nome, ele se dedica integralmente a proteger a cidade — um Homem-Aranha em tempo integral —, mas, à medida que as exigências aumentam, a pressão desencadeia uma surpreendente evolução física que ameaça sua própria existência, enquanto um estranho padrão de crimes dá origem a uma das ameaças mais poderosas que ele já enfrentou.